隨著全球人口的增加和平均壽命的延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病率正在逐年上升。英國(guó)《柳葉刀•神經(jīng)學(xué)》雜志發(fā)布的一項(xiàng)研究表示，2021年全球已有超過(guò)三分之一的人口受到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響，這大大增加了對(duì)其進(jìn)行研究、檢測(cè)和治療的需求。
神經(jīng)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，包括神經(jīng)干細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等，不同種類(lèi)的神經(jīng)細(xì)胞在其中發(fā)揮著不同的生理功能。目前神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域正處于高速發(fā)展階段，準(zhǔn)確區(qū)分這些神經(jīng)細(xì)胞對(duì)生命科學(xué)研究以及疾病診療而言，都具有重要的指導(dǎo)意義。
本文梳理了常見(jiàn)的幾種神經(jīng)細(xì)胞標(biāo)志物，助力相關(guān)的科學(xué)研究，文末還附有Bioss針對(duì)不同神經(jīng)細(xì)胞標(biāo)志物全新推出的即用型IHC KIT供您選擇。
上皮細(xì)胞
巢蛋白(Nestin) 是第Ⅵ類(lèi)中間絲蛋白，其主要功能是參與形成細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)，維持細(xì)胞形態(tài)；在有絲分裂過(guò)程中促進(jìn)vimentin的解聚；以及維持腦與眼組織的正常發(fā)育。Nestin在胚胎發(fā)育早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞中高表達(dá)，隨著神經(jīng)細(xì)胞分化為成熟神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞，其表達(dá)迅速下調(diào)，出生后僅在少數(shù)成體神經(jīng)干細(xì)胞中保留。因此Nestin被廣泛用作干/祖細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的主要標(biāo)志物，這種時(shí)空特異性表達(dá)也使其成為追蹤神經(jīng)干細(xì)胞分化的核心指標(biāo)。
在成體組織中，Nestin只在部分具有分化潛能的細(xì)胞中表達(dá)，如在皮膚、心血管再生過(guò)程中表達(dá)增高。Nestin也在多種腫瘤組織中表達(dá)增加，例如：室管膜瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、以及惡性周?chē)窠?jīng)鞘膜腫瘤等。在一些腫瘤中，其高表達(dá)也與腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后成正相關(guān)，對(duì)于評(píng)價(jià)腫瘤的生物學(xué)行為和患者的預(yù)后狀況具有重要意義。此外，在內(nèi)皮性腫瘤細(xì)胞中，Nestin也是判斷內(nèi)皮細(xì)胞向新生血管分化的標(biāo)志物。
在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過(guò)誘導(dǎo)成體細(xì)胞重新表達(dá)Nestin，可能實(shí)現(xiàn)受損神經(jīng)組織的修復(fù)。近期研究還發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)Nestin陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量異常，這為開(kāi)發(fā)靶向干細(xì)胞激活的治療策略提供了新方向。
SOX2，SOX區(qū)域Y相關(guān)HMG蛋白家族成員之一，是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成的一種轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞以及其他多能性細(xì)胞中高表達(dá)。在保持神經(jīng)干細(xì)胞和多能干細(xì)胞的自我更新特性，以及胚胎干細(xì)胞的多能性中具有關(guān)鍵作用。 S0X2廣泛參與胚胎發(fā)育與細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控，蛋白分布呈現(xiàn)明顯的時(shí)空特異性，在不同發(fā)育階段與器官系統(tǒng)中動(dòng)態(tài)變化，其定位特征直接影響細(xì)胞的功能與疾病發(fā)生。在胚胎發(fā)育早期，SOX2蛋白集中分布于內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，維持胚胎干細(xì)胞的多能性。在外胚層形成階段，SOX2蛋白在神經(jīng)板區(qū)域顯著富集，推動(dòng)神經(jīng)前體細(xì)胞分化。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，SOX2對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的形成至關(guān)重要，參與神經(jīng)管的分化以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。SOX2還在視網(wǎng)膜、內(nèi)耳和嗅覺(jué)上皮等感覺(jué)器官的形成中發(fā)揮重要作用，SOX2的缺失或突變可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育缺陷，如無(wú)腦畸形或小眼畸形。 SOX2與DNA上的OCT4形成三聚體復(fù)合物，可以控制胚胎發(fā)育中重要基因的表達(dá)。通過(guò)不同的相互作用，SOX2能夠參與多種關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程，包括泛素化、降解保護(hù)和通過(guò)特定連接酶防止泛素化。SOX2與OCT4、KLF4和c-MYC共同作用，能夠?qū)?/span>體細(xì)胞重編程為多能性干細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)和疾病模型研究提供了重要工具。SOX2的異常表達(dá)，也被認(rèn)為與上皮細(xì)胞或者神經(jīng)元起源的癌癥相關(guān)，目前已經(jīng)作為對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)未成熟畸胎瘤以及惡性膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別診斷和分級(jí)的標(biāo)志物。此外，SOX2與P63聯(lián)合應(yīng)用，可特異性檢測(cè)90%以上的肺鱗癌；聯(lián)合oct3/4和S0X17可以鑒別胚胎癌、精原細(xì)胞瘤、卵黃囊瘤及絨毛膜癌。研究SOX2的功能和調(diào)控機(jī)制，對(duì)于理解疾病機(jī)理和開(kāi)發(fā)新的治療方法具有重要意義。
Notch1是一種單次跨膜蛋白，這種跨膜蛋白家族的成員具有相同的結(jié)構(gòu)特征，包括由多個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣(EGF) 重復(fù)序列組成的胞外結(jié)構(gòu)域和由多個(gè)不同結(jié)構(gòu)域類(lèi)型組成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，使得Notch1能夠與其他蛋白質(zhì)相互作用，形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。 作為一種高度保守的細(xì)胞表面受體，同時(shí)也是基因轉(zhuǎn)錄的直接調(diào)節(jié)者，Notch1在細(xì)胞增殖、凋亡、分化以及一系列生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。除了決定細(xì)胞命運(yùn)，Notch1還參與多種生理和病理過(guò)程。例如在血管生成中，Notch1負(fù)向調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。作為神經(jīng)元DNER的受體，Notch1在小腦發(fā)育中可以促進(jìn)伯格曼膠質(zhì)細(xì)胞的分化。 Notch通路由四部分組成：受體(Notch1/2/3/4)，配體(Delta樣配體：DLL1/3/4；Jagged配體：JAG1/2)，CSL-DNA結(jié)合蛋白，下游靶基因(Hes家族，MYC等)。Notch受體與配體結(jié)合后，經(jīng)過(guò)酶切釋放其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD或ICN)，NICD進(jìn)入細(xì)胞核，與免疫球蛋白kappa J區(qū)重組信號(hào)結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子RBP-Jk(或CSL) 結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄激活劑復(fù)合物，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。 細(xì)胞命運(yùn)決定：首先，Notch信號(hào)促進(jìn)干細(xì)胞和祖細(xì)胞的自我更新和去分化，從而維持祖細(xì)胞的干性和干細(xì)胞庫(kù)。Notch配體和受體的不同組合促進(jìn)干細(xì)胞增殖并抑制終末分化。其次，Notch信號(hào)參與了細(xì)胞命運(yùn)的選擇。基于Notch配體、受體和細(xì)胞富集型轉(zhuǎn)錄因子的時(shí)空表達(dá)，Notch信號(hào)誘導(dǎo)前體細(xì)胞的固定分化。 組織穩(wěn)態(tài)與再生：作為一種高度保守的信號(hào)通路，Notch缺陷會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡。在成體組織中，Notch信號(hào)幫助維持干細(xì)胞庫(kù)，并在組織損傷后促進(jìn)再生。在正常的再生和損傷修復(fù)過(guò)程中，Notch信號(hào)可以通過(guò)側(cè)向抑制來(lái)快速調(diào)節(jié)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化，以維持生理動(dòng)態(tài)平衡，如干細(xì)胞和尾細(xì)胞在血管生成中的作用。 疾病相關(guān)性：Notch信號(hào)的異常與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，已被認(rèn)為是許多癌癥免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。例如Notch1在超過(guò)65%的急性T淋巴細(xì)胞白血病患者中發(fā)生突變和激活；Notch1對(duì)乳腺上皮細(xì)胞腫瘤的形成也有促癌作用。但與此同時(shí)，Notch1在急性髓系白血病中很少突變，對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺小細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤的形成也有抑癌作用。在宮頸癌發(fā)生的早期階段有促癌的作用，而在晚期階段則有抑癌的作用。此外，NOTCH1的異常還與神經(jīng)發(fā)育障礙、心血管疾病等多種疾病有關(guān)。
多巴胺能神經(jīng)元
酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)，也稱(chēng)酪氨酸3-單加氧酶(tyrosine 3-monooxygenase)，是一種僅在增殖細(xì)胞中合成或表達(dá)的核內(nèi)多肽，其表達(dá)和合成與細(xì)胞周期密切相關(guān)，主要表達(dá)于增殖細(xì)胞的S期、G1和G2初期。TH高表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如多巴胺能神經(jīng)元富集區(qū)（如黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)），以及外周組織（如腎上腺髓質(zhì)等），其活性受到終產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)。多巴胺合成?：TH是多巴胺(DA)生物合成過(guò)程所需的速率限制性酶，以四氫生物喋呤(BH4)為輔酶，催化酪氨酸羥化生成左旋多巴(L-DOPA)，再被芳香族L-氨基酸脫羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)催化，生成DA。
?兒茶酚胺代謝?：兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)即DA、去甲腎上腺素及腎上腺素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與信息傳遞和調(diào)控，對(duì)神經(jīng)元的正常功能至關(guān)重要。TH參與兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的代謝過(guò)程，調(diào)節(jié)其濃度平衡，TH的表達(dá)水平可間接反映組織中神經(jīng)遞質(zhì)的水平。
? 黑色素合成?：酪氨酸在TH的作用下經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)生成DOPA，進(jìn)一步氧化形成多巴醌，多巴醌經(jīng)環(huán)化等反應(yīng)最終形成黑色素。黑色素細(xì)胞的活性受TH調(diào)控，進(jìn)而影響黑色素的生成和分布。TH活動(dòng)受多種機(jī)制控制，對(duì)正常生理學(xué)至關(guān)重要，也是神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性被認(rèn)為是帕金森病(Parkinson's disease, PD)的標(biāo)志，它由不同的因素觸發(fā)，包括線(xiàn)粒體功能障礙、路易體積累、神經(jīng)炎癥、興奮性毒性和金屬積累等。TH活性下降會(huì)直接影響多巴胺的合成，從而導(dǎo)致PD。TH缺乏還會(huì)導(dǎo)致TH缺乏癥，這是一種常染色體隱性遺傳病，在嬰兒時(shí)期表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙及自主神經(jīng)功能異常等。此外，TH活性異常還常與精神分裂癥、抑郁癥等疾病相關(guān)。
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